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克服乳腺癌内分泌治疗耐药性的新药物(上)

来源:互联网  时间:2018-04-13
摘要:摘要:新的研究涉及细胞周期的改变、表生蚀变、Src抑制剂和雄激素抑制剂。迄今为止,许多III期试验研究了CDK4/6抑制剂和脱乙酰化酶抑制剂,这些研究很有前景,Goldstein说。然而,为了研究新的
摘要:新的研究涉及细胞周期的改变、表生蚀变、Src抑制剂和雄激素抑制剂。迄今为止,许多III期试验研究了CDK4/6抑制剂和脱乙酰化酶抑制剂,这些研究很有前景,Goldstein说。然而,为了研究新的治疗方法,我们需要评估未来药物的新方法。

  近几年来雌激素受体(ER)阳性乳腺癌的内分泌治疗已经取得了很多进展,但其对治疗产生的新的和获得性耐药仍是重要的临床问题,研究人员还在努力寻找克服这一挑战的新治疗方法。

  “我们需要找到能够提高内分泌治疗效果同时降低毒性作用的新方法,”LoriJ.Goldstein(费城福克斯蔡斯癌症中心乳腺评估中心主任)在第13届乳腺癌研究前景国际年会(该年会于7月17~19日在加利福尼亚HuntingtonBeach举行,由医师教育资源[PER]主办)上说。

  内分泌治疗耐受性的起始治疗时间是临床医生面临的另一个问题。“理论上,想要治疗患者以避免患者对某些药物耐受性,但是我们不能在疾病早期就直接应用某种新药来产生抑制,”Goldstein说。同时,她继续补充,“激素抵抗是非常重要的,不仅是对已经出现转移灶的患者,而是通过在疾病早期给与充足的内分泌治疗来防止患者出现转移。”

  Goldstein回顾了强调内分泌抵抗机制(目前还在研究中的)的几项研究。这些机制包括不依赖配体的雌激素受体激活;雌激素受体和EGFR、HER2或IGFR的相互作用、雌激素受体辅助调节因子的改变和下游通路的改变,例如MAPK/ERK和PI3K/Akt。

  新的研究涉及细胞周期的改变、表生蚀变、Src抑制剂和雄激素抑制剂。迄今为止,许多III期试验研究了CDK4/6抑制剂和脱乙酰化酶抑制剂,这些研究很有前景,Goldstein说。然而,为了研究新的治疗方法,我们需要评估未来药物的新方法。

  “过去,内分泌治疗的临床获益率被视作药物是否能进一步应用的主要评价项目,但是将激素治疗与生物制剂联用时,我们真的需要考虑临床试验的主要评价项目应该是什么。”她说。“抵抗的作用机制是非常复杂的,因此我们需要根据敏感性和抵抗的机制,应用生物标志物来选择未来联合用药的方式。”

  表观遗传治疗

  在表观遗传类别中,已经研究了许多药物包括HDAC抑制剂和脱甲基药物。到目前为止,没有一种HDAC抑制剂用于乳腺癌,但是entinostat显示出一些研究前景,Goldstein说。“Entinostat是一种新型、口服HDAC抑制剂,对于1类HDAC有很高的特异性,对其有独特的药理学作用,可以每周使用。临床前期的试验显示,在生物体内,entinostat可以恢复雌激素受体的敏感性。”

  在一项II期的ENCORE301试验中,研究人员在130例应用非甾体类芳香化酶抑制剂治疗后进展的、绝经后的ER阳性的、局部复发或转移性乳腺癌患者中评估了entinostat与依西美坦或安慰剂联合应用的疗效。其主要评价项目是无进展生存期。

  实验组中的64位患者,entinostat方案使患者的无进展生存期达到4.28个月,而66位应用依西美坦+安慰剂的患者的无进展生存期仅为2.27个月(HR=0.73)。实验组患者的总生存期的中位数为28个月,而安慰剂组患者的总生存期的中位数为19个月(HR=0.59)。

  我们还将在III期E2112试验中进一步评估该药。该试验在600个激素难治性晚期乳腺癌患者中评估了依西美坦单药治疗和依西美坦+恩替诺特的疗效,其中包括激素受体阳性的男性患者和绝经后的女性患者(NCT02115282)。如果试验结果为阳性,该发现将成为新药申请的依据。

  Src抑制

  c-Src是乳腺癌侵袭、增殖和生存中的一种多效性的、非受体的酪氨酸激酶抑制剂。Chen等人证实,芳香化酶抑制剂和c-Src抑制剂联用的抗乳腺肿瘤的活性比任何一种方案单用的疗效都要好。“c-Src也能调节破骨细胞调控的骨更新。”Goldstein说。

  研究者们正在探索应用达沙替尼(Sprycel,该药已经被批准用于慢性髓细胞白血病)联合治疗来抑制对芳香化酶抑制剂的抵抗。达沙替尼可以抑制c-Src,bcr-abl,c-KIT,PDGFRβ和ephrin激酶。

  Paul等人证实,应用来曲唑+达沙替尼方案进行一线治疗的转移性乳腺癌患者的临床获益率为71%,而来曲唑单药治疗的临床获益率仅为66%。“这些结果没有统计学显著性,”Goldstein解释。

  然而,采用来曲唑+达沙替尼联合方案的患者的无进展生存期为20.1个月,而来曲唑单药治疗的无进展生存期仅为9.9个月。“这些发现提示达沙替尼可以抑制芳香化酶抑制剂的获得性抵抗的出现。还需要做进一步研究。”她补充道,Src抑制方案需要做进一步研究,从而“选出适合的分子表型来丰富信号转导”。

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