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干扰RNA筛选发现乳腺癌抵抗药物治疗的关键

来源:互联网  时间:2018-03-03
摘要:摘要:研究人员在筛选结果中发现PDK1这种激酶的表达发生下调以后能够增加ER阳性MCF-7细胞对ribociclib的敏感性。利用GSK2334470这种药物分子对PDK1进行药物抑制再联合使用rib
摘要:研究人员在筛选结果中发现PDK1这种激酶的表达发生下调以后能够增加ER阳性MCF-7细胞对ribociclib的敏感性。利用GSK2334470这种药物分子对PDK1进行药物抑制再联合使用ribociclib或者palbociclib(另外一种CDK抑制剂)可以协同抑制一系列ER阳性乳腺癌细胞系的增殖并促进凋亡。

  近日,美国范德堡大学的研究人员在国际学术期刊CancerResearch上发表了一项最新研究进展,他们为了发现雌激素受体阳性乳腺癌细胞抵抗CDK4/6抑制剂的机制,使用全激酶组siRNA筛选来发现发生下调以后能够增加细胞对ribociclib这种药物的敏感性的激酶。

  研究人员在筛选结果中发现PDK1这种激酶的表达发生下调以后能够增加ER阳性MCF-7细胞对ribociclib的敏感性。利用GSK2334470这种药物分子对PDK1进行药物抑制再联合使用ribociclib或者palbociclib(另外一种CDK抑制剂)可以协同抑制一系列ER阳性乳腺癌细胞系的增殖并促进凋亡。

  研究人员还在进行了慢性药物暴露处理之后筛选出抵抗ribociclib的MCF-7,T47D和HCC1428细胞,并且发现相比于对药物敏感的细胞来说,这些细胞内PDK1,P-RSK2,P-AKT和P-S6都会出现增加。

  细胞周期分析结果表明抑制CDK4/6无法诱导抵抗ribociclib的细胞发生G1期暂停,S期缩减以及细胞衰老。发生药物抵抗的细胞会表现出P-CDK2,cyclinA,cyclinD,cyclinE以及S477/T479P-AKT的显著升高,S477/T479是AKT上CDK2依赖性的磷酸化位点,磷酸化的发生仅限于细胞周期的S期,对于AKT发挥全部激酶活性非常重要。

  研究人员还发现GSK2334470或者CDK抑制剂dinaciclib能够使那些对ribociclib产生抵抗的细胞重新获得对CDK4/6抑制剂的药物敏感性;但是ribociclib/GSK2334470这种药物组合对产生药物抵抗的细胞的抑制作用要比ribociclib/dinaciclib更加强力。ribociclib/GSK233447可以完全消除P-Rb,P-S6,P-RSK2,P-CDK2,cyclinA,cyclinD1和cyclinE的表达,但是ribociclib/dinaciclib无法实现。

  更进一步的研究表明,ribociclib联合GSK233447或PI3Kα抑制剂alpelisib能够诱导MCF-7异种移植小鼠模型的肿瘤退化。最后研究人员还发现在经过palbociclib的短期治疗后,ER阳性的肿瘤表现出PDK1,P-S6和cyclinD1表达水平的增加。这些数据表明PI3K/PDK1在介导肿瘤细胞获得对CDK4/6抑制剂的抵抗方面发挥重要作用。

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