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乳腺癌:PIK3CA突变,CDK4/6抑制剂与免疫治疗

来源:互联网  时间:2018-04-15
摘要:摘要:雄激素受体对所有亚型的乳腺癌中的一部分有表达,包括一部分的三阴性乳腺癌。有一些进行中的试验在评估阿比特龙的作用,我们要看看这些随机试验的结果如何。PI3KCA突变Hurvitz:许多试验都研究了
摘要:雄激素受体对所有亚型的乳腺癌中的一部分有表达,包括一部分的三阴性乳腺癌。有一些进行中的试验在评估阿比特龙的作用,我们要看看这些随机试验的结果如何。

  PI3KCA突变

  Hurvitz:许多试验都研究了有PIK3CA突变的肿瘤患者的预后是好还是坏。一些临床前期的数据提示,PIK3CA突变可能会使肿瘤对曲妥单抗产生抵抗。有一个试验对从未应用过曲妥单抗的患者进行了分析,结果发现同时存在HER2扩增和PIK3CA突变的患者的预后貌似优于没有HER2扩增和PIK3CA突变的患者。然而,曾应用过曲妥单抗治疗的患者的分析显示,存在PIK3CA突变的患者貌似预后较差。似乎他们病理完全缓解的可能性较小,无进展生存期较短。有几个研究对此进行了研究。NeoALTTO试验研究了曲妥单抗或拉帕替尼或曲妥单抗+拉帕替尼联合新辅助治疗的效果;GeparQuinto试验研究了曲妥单抗或拉帕替尼新辅助治疗的疗效;GeparSixto试验研究了曲妥单抗或拉帕替尼在所有HER2阳性乳腺癌患者中的疗效。

  这些试验都显示,PIK3CA突变激活的肿瘤患者的病理完全缓解的可能性较低,无进展生存期较短。此外,它似乎对于同时应用曲妥单抗和拉帕替尼治疗的患者的病理完全缓解情况最具预测性。

  NeoSphere试验对应用帕妥珠单抗和曲妥单抗治疗的患者进行了分析。在该研究中,PIK3CA突变激活的肿瘤患者的病理完全缓解的可能性较低,不论他们是应用曲妥单抗、帕妥珠单抗还是二者联用。CLEOPATRA试验是在转移性HER2阳性乳腺癌患者中进行的试验,该试验中,患者应用曲妥单抗方案化疗或曲妥单抗+帕妥珠单抗方案治疗,同样的,PIK3CA突变的肿瘤患者的无进展生存期较短。

  这些数据与应用T-DM1进行治疗的患者的数据形成了对比。EMILIA试验是在HER2阳性转移性乳腺癌患者中进行的研究,该试验中,患者应用拉帕替尼+卡培他滨或T-DM1进行治疗。应用拉帕替尼+卡培他滨进行治疗的PIK3CA突变肿瘤患者的无进展生存期较短。但是应用T-DM1进行治疗的PIK3CA突变肿瘤患者的预后与应用T-DM1进行治疗的野生型肿瘤患者相同。这是一个小亚组的患者。仅有130位应用T-DM1进行治疗的患者纳入了分析。所以现在还不清楚这些方法是否会在前瞻性试验中得到确认。

  CDK4/6抑制剂

  细胞周期素依赖性蛋白激酶涉及细胞周期的调控。几年以前,Drs.RichardFinn和DennisSlamon将CDK4/6抑制剂引进了我们的实验室,并评估了它对51个乳腺癌细胞系的活性,从而观察它是否非常有效。通过观察发现,有雌激素受体表达的管腔型乳腺癌对CDK4/6抑制剂治疗十分敏感。这其中就包括HER2阳性乳腺癌。相反,基底或三阴性乳腺癌貌似对其治疗不敏感。

  因此,这一临床前期的数据进入了I期试验。我们在该I期试验中研究了雌激素阳性、绝经后转移性乳腺癌患者的一线治疗。患者们应用来曲唑+CDK4/6抑制剂进行治疗。该联合方案十分安全,疗效也非常好。该治疗区别于其他治疗的最大特点就是其耐受性非常好。患者没有出现口腔溃疡、肺炎或严重的疲劳。但是非致命性的白细胞减少症是很常见的,包括4级的中性粒细胞减少。细胞减少是剂量限制性的,但是似乎不会增加发热或感染的风险。然而,较低的白细胞计数确实经常会导致延期给药。

  因此,I期试验的数据非常有研究前景,又进入了II期随机试验。该II期试验比较了来曲唑单药治疗与来曲唑+palbociclib的疗效。应用来曲唑+palbociclib治疗的患者无进展生存期明显延长,比来曲唑单药治疗的无进展生存期延长了将近10个月,或者说是来曲唑单药治疗的2倍。因此,又进入了III期临床试验的阶段,该III期试验在650位绝经后、雌激素阳性、转移性乳腺癌患者中观察了palbociclib的疗效。该试验在2014年春天停止入组。

  FDA授予palbociclib突破性进展的称号。这意味着他们会密切关注出现的数据,从而确定是否加速该药的审批。

  还有其他研究观察了palbociclib在一线化疗后的二线和三线治疗中的疗效。尽管palbociclib是发展最好的,但是它不是该种类药物中的唯一一种。还有其他许多公司在研制CDK4/6抑制剂(其不良反应和疗效不同)。因此,看看它们的比较结果是非常有趣的。

  我非常感兴趣的一个领域是palbociclib对于HER2阳性乳腺癌患者的疗效如何,尤其是同时表达雌激素受体的HER2阳性乳腺癌。因为它的毒性反应的发生率如此之低,我想它与曲妥单抗联用是一个非常好的选择。

  LY2835219(abemaciclib)和LEE011

  Abemaciclib是一种非常有效的CDK4/6抑制剂。在I期试验中,与palbociclib相比,Abemaciclib的GI毒性更大,但是细胞减少的毒性较小。在I期试验中,该药确实有单药治疗的活性,这是非常有研究前景的。但是我们现在还没有超过I期的试验结果。我非常想看看最后的结果是什么,Abemaciclib是否比palbociclib更有效。

  LEE011也是在雌激素受体阳性、转移性乳腺癌患者中进行的新辅助治疗试验,因此我们会看到临床试验的结果显示的是什么。

  乳腺癌的免疫治疗药物

  直到最近,还未证实免疫治疗对乳腺癌特别有效。乳腺癌不是最容易免疫应答的肿瘤之一,不像淋巴瘤、肾细胞癌或黑色素瘤这些对免疫治疗高度敏感的肿瘤。然而,现在一些研究表明免疫系统的激活预示着患者的预后较好。有一些靶向作用于HER2扩增的乳腺肿瘤中的HER2的疫苗非常有前景,但是我们还在等待III期随机试验的数据。我们也在观察曲妥单抗治疗的肿瘤浸润淋巴细胞的患者的预后是否优于未出现肿瘤浸润淋巴细胞的患者。因此,免疫系统可能在抗体主导的治疗反应中非常重要。

  应用PD-L1或PD-1抑制剂治疗乳腺癌尚在探索之中,尤其是三阴性乳腺癌。现在,我相信他们尚在I期试验或II期试验的早期。因此这是一个非常有希望的领域,但是我们没有充足的数据证明它是否会有研究前景。

  乳腺癌中雄激素受体表达

  研究显示,雄激素受体对所有亚型的乳腺癌中的一部分有表达,包括一部分的三阴性乳腺癌。有一些进行中的试验在评估阿比特龙的作用,我们要看看这些随机试验的结果如何。三阴性乳腺癌患者中雄激素表达表明三阴性乳腺癌的侵袭性和致死性较低。但是还未检测抑制雄激素受体是否会有抗癌作用。

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