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ASCO乳腺癌治疗最新进展

来源:互联网  时间:2018-01-06
摘要:摘要:化疗在晚期乳腺癌整体治疗过程中占重要地位。在紫衫类、蒽环类和卡培他滨失败后化疗药物的选择非常有限,EtirinotecanPegol(简称EP)是一种改良的长效拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,可以提供持久水
摘要:化疗在晚期乳腺癌整体治疗过程中占重要地位。在紫衫类、蒽环类和卡培他滨失败后化疗药物的选择非常有限,EtirinotecanPegol(简称EP)是一种改良的长效拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,可以提供持久水平的SN38血药浓度。

  乳腺癌治疗进展仍然关注临床热点问题,如:如何逆转内分泌治疗耐药,三阴性乳腺癌最佳的化疗方案选择及双膦酸盐在辅助治疗的应用。转化医学方面主要集中在:如何选择mTOR抑制剂的获益人群,如何预测含铂方案在三阴性乳腺癌的疗效,三阴性乳腺癌AR受体拮抗剂的应用等。

  一、内分泌治疗新进展

  1.芳香化酶抑制剂辅助治疗乳腺导管原位癌疗效优于他莫昔芬

  长期以来,他莫昔芬一直是乳腺导管原位癌(DCIS)辅助内分泌的标准治疗,而对于此类绝经后的患者,是否芳香化酶抑制剂优于他莫昔芬?对于此类问题,我们并没有循证医学证据。本次大会,美国学者RGMagolese报告了来曲唑对比他莫昔芬辅助治疗绝经后DCIS的Ⅲ期临床研究(NSABPB35研究)。

  该研究入组3104例绝经后DCIS患者,在接受局部切除和术后放疗后,患者随机接受来曲唑和他莫昔芬辅助治疗5年。结果显示:接受来曲唑治疗组无乳腺癌生存率(BCFI)优于他莫昔芬组,两组10年BCFI分别为93.5%和89.2%(HR=0.73,P=0.03);其获益主要见于<60岁亚组,来曲唑患者和他莫昔芬治疗患者的10年BCFI分别为94.9%和88.2%(HR=0.52,P=0.003)。来曲唑也显著减少对侧浸润性乳腺癌发生率。不良反应与既往研究类似。因此,与浸润癌研究结果一致,来曲唑也可成为绝经后DCIS辅助内分泌治疗的更优选择。

  2.CDK4/6抑制剂Palbociclib联合氟维司群逆转内分泌耐药

  对于激素受体阳性乳腺癌,主要治疗手段是内分泌治疗,然而,约有30%激素受体阳性乳腺癌对内分泌治疗原发耐药,而几乎全部患者在后续治疗中有继发耐药,因此,如何逆转内分泌治疗耐药已经成为乳腺癌治疗领域亟待解决的难题。本次会议,英国学者NicholasC.Turner报告了氟维司群联合CDK4/6抑制剂Palbociclib治疗激素受体阳性进展期乳腺癌的随机对照Ⅲ期研究(PALOMA3研究)。

  该研究入组521例绝经前/后进展期乳腺癌患者,所有患者辅助内分泌治疗耐药,一/二线按照2:1随机接受氟维司群(500mg/4周)联合Palbociclib口服(125mg,qd,用3周停1周)或氟维司群(500mg/4周)联合安慰剂。结果显示:氟维司群联合Palbociclib较对照组显著改善无进展生存(PFS),分别为9.2个月和3.8个月(HR=0.422,95%CI0.318~0.560,P<0.000001),联合组较对照组临床获益率也显著提高(34%vs19%,P=0.0004)。Palbociclib主要毒性反应是中性粒细胞较少、贫血和血小板下降,多数为1/2级,无治疗相关死亡。

  Palbociclib已经于2015年2月获得美国FDA快速审批应用于晚期激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗适应证。PALOMA3研究再次证明CDK4/6抑制剂与内分泌药物联合可能成为逆转内分泌耐药的新模式。

  雌二醇可调节生理和病理条件下的血管生成。乳腺肿瘤内高水平血管内皮生长因子(VEGF)参与内分泌治疗耐药。美国学者MauraN.Dickler报告了贝伐珠单抗联合来曲唑内分泌一线治疗激素受体阳性晚期乳腺癌的研究(CALGB40503)。该研究入组350例患者,随机分为来曲唑组(2.5mg,qd,po)或来曲唑+贝伐珠单抗组(15mg/kg,q3w,iv)。结果显示:来曲唑+贝伐珠单抗组较来曲唑组显著改善PFS,分别为20个月和16个月(HR=0.74,95%CI0.58~0.95,P=0.016),但两组的OS无显著差异。来曲唑联合贝伐珠单抗组和来曲唑组最常见的3/4级毒性反应有高血压(23%vs2%)和蛋白尿(11%vs0%)。虽然CALGB40503研究的阳性结果振奋人心,但是与贝伐珠单抗在乳腺癌中的其他临床研究一样,仍然没有OS的获益,值得一提的是,既往同样设计的LEA研究结果是阴性的,因此,贝伐珠单抗联合内分泌能否应用于临床实践有待进一步临床研究证实。

  3.抗骨吸收剂在乳腺癌辅助治疗的初步尝试

  双膦酸盐在乳腺癌的抗肿瘤作用尚有争议,最新发表的Meta分析显示,辅助双膦酸盐治疗能降低绝经后乳腺癌患者的复发率和死亡率。本次大会上,美国学者JulieGralow报告了对比3种双膦酸盐在早期乳腺癌辅助治疗疗效的Ⅲ期临床研究(SWOGS0307研究)。

  该研究共纳入了6097例Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌患者,随机接受3年氯膦酸盐(CLOD;1600mg,qd,po)、伊班膦酸盐(IBAN;50mg,qd,po)、唑来膦酸(ZA;4mg,iv,每月一次,连用6个月;然后4mg,iv,每3个月一次,连用2.5年)的治疗。结果显示:CLOD组、ZA组和IBAN组的5年DFS无差异,分别为88%、88%和87%;三组的3/4级不良事件相似,分别8.3%、8.8%和10.5%,其中ZA组发生下颌骨坏死(ONJ)的概率最高,为1.2%,IBAN组为0.6%,CLOD组为0.3%,各组发生骨折的概率相似。

  该研究首次证实,同类型双膦酸盐作为乳腺癌辅助治疗的疗效无显著差异,因为口服方便,患者更倾向于使用口服制剂。

  另一项抗骨吸收药物的研究是澳大利亚学者MichaelGnant报告的、地诺单抗在激素受体(HR)阳性并接受芳香化酶抑制剂(AI)治疗的、早期绝经后乳腺癌患者减少骨丢失疗效的Ⅲ期临床研究(ABCSG-18研究)。

  该研究入组3452例HR阳性且接受AI治疗的乳腺癌患者。随机分为地诺单抗组或安慰剂组(60mg,每6个月一次,皮下注射)。结果显示,地诺单抗能显著延长至首次骨折出现的时间(HR=0.5,95%CI0.39~0.65,P<0.0001)。无论基线骨质正常与否均能减少总的骨折事件。同时地诺单抗能在36个月时显著增加腰椎(9.99%)、髋关节(7.88%)和股骨颈(6.49%)的骨密度(P<0.0001)。地诺单抗组不良反应发生率低,无下颌骨坏死事件发生。因此,对于绝经后辅助接受AI治疗的乳腺癌患者,地诺单抗能显著改善AI治疗相关骨丢失及骨相关不良事件,并具有良好的安全性,地诺单抗是否改善早期乳腺癌生存,我们期待它的后续报道结果。

  二、化疗新药及化疗方案的探讨

  1.三阴性乳腺癌辅助化疗方案的优化改良并不改善生存

  三阴性乳腺癌由于缺少治疗靶点,化疗成为其主要的治疗方法。如何改良优化辅助化疗方案,改善早期三阴性乳腺癌患者的生存已成为临床研究面临的难点。本次大会上,美国学者DeniseA.Yardley报告了多柔比星/环磷酰胺(AC)序贯伊沙匹隆(Ixa)对比序贯紫杉醇(Pac)治疗早期三阴性乳腺癌(TNBC)的Ⅲ期临床研究(ITAN研究)。

  该研究入组614例三阴性乳腺癌患者,术后随机分为AC/Ixa组(306例;AC方案4周期,序贯伊沙匹隆40mg/m2,1次/3周,共4周期)和AC/Pac组(308例;AC方案4周期,序贯紫杉醇80mg/m2,1次/周,共12周期)。

  结果显示,3年无病生存率AC/Ixa组与AC/Pac组无差别(88%vs89%;HR=0.99,95%CI0.63~1.56,P=0.98)。神经毒性是剂量调整和治疗中断的主要原因,3/4级神经毒性在AC/Ixa组和AC/Pac组分别为11%和6%。因此,在多柔比星/环磷酰胺(AC)基础上序贯逆转紫衫蒽环耐药的伊沙匹隆也不能改善早期三阴性乳腺癌患者的预后。

  意大利学者MarcoColleni报告了另一项观察性Ⅲ期临床研究,探讨激素受体阴性的早期乳腺癌标准辅助化疗后序贯环磷酰胺和甲氨蝶呤低剂量维持治疗(CMM)的疗效(ISCSG22-00)。该研究入组1086例激素受体阴性患者(75%为三阴性乳腺癌),随机分为两组:第一组在辅助化疗结束后继续口服低剂量化疗药物1年,即CMM组(环磷酰胺50mg/d,持续口服;甲氨蝶呤2.5mg,bid,每周第1、2天口服);第二组患者辅助化疗结束后不做任何治疗。中位随访时间为82.6个月。结果显示,低剂量化疗药物维持治疗DFS并不获益(P=0.14)。转氨酶升高是最常出现的不良反应,其次是白细胞下降。

  目前为止,以紫衫类和蒽环类为主的化疗方案仍然是三阴性乳腺癌辅助治疗的标准,改良化疗方案及维持治疗均未带来生存获益。由于三阴性乳腺癌存在DNA损伤修复异常,因此,开展含铂方案在辅助治疗的临床研究以及分子标志物探索研究有可能成为未来三阴性乳腺癌辅助化疗研究的新突破。

  2.EtirinotecanPegol用于晚期乳腺癌的二线以上的治疗并未带来生存获益

  化疗在晚期乳腺癌整体治疗过程中占重要地位。在紫衫类、蒽环类和卡培他滨失败后化疗药物的选择非常有限,EtirinotecanPegol(简称EP)是一种改良的长效拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,可以提供持久水平的SN38血药浓度。在Ⅱ期试验中,EP用于晚期乳腺癌的二线以上的治疗有效率为29%。本次大会报告的BEACON研究(NCT01492101)随机将晚期乳腺癌患者分为两组,一组为应用EP(145mg/m2,q3w;EP组);一组为肿瘤内科医生自行选择方案(TPC组)。入组患者均既往接受过蒽环类、紫杉醇、卡培他滨治疗后出现疾病进展。

  结果显示,与TPC组对比,EP并不能延长OS(12.4个月vs10.3个月;HR=0.87,P=0.08)。但对于67例存在脑转移的亚组患者,EP将OS延长了5.2个月(10.0个月vs4.8个月;HR=0.51,P<0.01)。这也提示,EP的优势是能够透过血脑屏障。≥3级的不良反应在EP组更低(48%vs63%),常见的不良反应为腹泻(9.6%)、恶心(9.6%)、贫血(4.7%)和乏力(4.5%)。EP是伊立替康老药改良后在乳腺癌治疗后新的尝试,由于高效低毒,在脑脊液浓度更高,因此在脑转移患者中可能更有优势。由于只是亚组分析结果,EP对乳腺癌脑转移治疗的优势有待进一步研究证实。

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