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转移性乳腺癌的全身化疗现状和进展

来源:互联网  时间:2018-04-14
摘要:摘要:转移性乳腺癌的治疗方案受到各种因素的影响,主要包括生物标志物的状态和患者先前治疗史。近年来靶向治疗迅猛发展,化疗方面的进展相对较少。然而,化疗在转移性乳腺癌的治疗中仍有举足轻重的地位。乳腺癌是全
摘要:转移性乳腺癌的治疗方案受到各种因素的影响,主要包括生物标志物的状态和患者先前治疗史。近年来靶向治疗迅猛发展,化疗方面的进展相对较少。然而,化疗在转移性乳腺癌的治疗中仍有举足轻重的地位。

  乳腺癌是全球妇女最常见的恶性肿瘤,近年来也跃居中国女性发病率之首。20%?30%的可手术的乳腺癌经过根治性手术后仍然不可避免地发生疾病复发转移。另外,约5%的病例确诊时已经表现为IV期,没有手术的机会。转移性乳腺癌(MBC)是不可治愈的疾病,治疗的目标是缓解和控制疾病症状、提高生活质量和延长生存期。

  转移性乳腺癌的治疗决策受到各种因素的影响,如激素受体(HR)和人类表面生长因子受体-2(HER-2)的表达、治疗史和诸如无病间隔长短、是否存在内脏转移、体能状态、疾病相关症状等的一些预后因素。全身化疗主要适用于HR阴性疾病的治疗和HR阳性疾病内分泌治疗失败后的后续治疗。本文综述了目前MBC的全身化疗现状和进展。

  一、转移性乳腺癌的治疗现状

  激素受体(HR)、HER-2状态及既往治疗史是转移性乳腺癌初始治疗最重要的决策因素。

  对于HR阳性转移性乳腺癌、疾病发展缓慢、仅发生骨软组织转移无内脏转移或无症状的内脏转移,最初治疗首先内分泌治疗。若内分泌治疗效果令人满意,疾病进展后仍符合内分泌治疗的指征,仍可选用二线内分泌治疗。若对内分泌耐药存在顾虑、多线内分泌治疗失败或在治疗过程中出现有症状的内脏转移时进行全身化疗。

  对于HER-2阳性转移性乳腺癌,应采用曲妥珠单抗为基础的治疗,通常可联合化疗药物,在疾病发展初期或稳定期也可单药应用或联合内分泌治疗。该治疗领域的研究和新药层出不穷,靶向HER-2的药物包括了拉帕替尼、帕妥珠单抗和T-DM1等,这部分内容将在另外的章节详细讲述。

  对于HR阴性转移性乳腺癌、HR阳性伴有症状的内脏转移或疾病发展迅速的患者首选细胞毒类药物的全身化疗。

  二、转移性乳腺癌的全身化疗

  对转移性乳腺癌有效的细胞毒药物包括蒽环类(多柔比星、表柔比星和脂质体多柔比星)、紫杉烷类(紫杉醇、多西他赛和白蛋白结合型紫杉醇)、非紫杉类微管抑制剂(伊沙匹隆、长春瑞滨和艾日布林)和抗代谢物(卡培他滨和吉西他滨)。铂类药物(顺铂和卡铂)也初见其治疗三阴性乳腺癌的疗效。

  (一)联合方案对比单药序贯治疗

  在临床实践中,当我们考虑对患者实行细胞毒药物化疗时,首先遇到的治疗抉择是单药序贯还是联合化疗,这个问题是转移性乳腺癌化疗领域长久以来一直争议的话题。

  目前公认的观点是,联合化疗相对于单药序贯化疗具有更高的客观缓解率和更长的至疾病进展时间,但在生存方面获益很小。

  一项荟萃分析发现,在转移性乳腺癌治疗中联合化疗方案与单药紫杉醇相比有着显著的生存获益。联合治疗往往会有更大的毒性并更可能需要剂量降低,治疗中断可能性更大。患者及疾病相关因素决定了治疗的方案,在疾病进展迅速,有威胁生命的内脏转移,或需要控制症状时,联合化疗会更加适用。单药序贯策略能够达到疾病稳定且毒性较低,也更适合在有内科合并症的患者中使用。

  1、单药

  蒽环类通常被认为是转移性乳腺癌一线治疗的首选药物,但是越来越多的患者在根治性手术前后辅助或新辅助治疗中应用了蒽环类药物。当疾病短期内发生转移时,这些药物往往已经不在选择之列。而且,蒽环类常因为心脏毒性问题而受到总累积剂量限制,先前绝大多数学者认为多柔比星(阿霉素)的累积剂量为550mg/m2,或对高血压患者和那些接受过胸部放疗的患者为450mg/m2;目前多个研究表明对于已经接受了多柔比星高于300mg/m2或表柔比星高于550mg/m2的累积剂量的转移性乳腺癌患者,即可以适当使用心脏保护措施,并应定期通过心脏功能检测进行监控。一旦蒽环类药物的累积剂量上限已经达到,就应该考虑更换细胞毒化疗药物。

  紫杉烷类药物属于微管稳定制剂,是蒽环类药物或方案耐药后的首选。然而紫杉类药物也已经进入了手术前后辅助或新辅助治疗领域,疾病一旦发生转移,尤其是在12个月内出现的转移,一般不再应用该类药物。也有学者认为紫杉醇和多西他赛没有完全交叉耐药,疾病进展后可以选择和辅助治疗不同的紫杉类药物。紫杉类药物的剂量限制性毒性是周围神经毒性。神经病变的发病通常取决于累积剂量,出现在治疗后的3?6个周期。应仔细监测患者神经病变的早期征兆,包括感觉异常、麻木、烧灼感、不适或疼痛。一般情况下,如果发生2级以上的神经病变,需要停止治疗等到症状降低到至少1级时再恢复低剂量的治疗。

  当患者在接受过蒽环类和紫杉烷的治疗后疾病进展或毒性不能耐受时,可以选择的药物有卡培他滨、长春瑞滨和吉西他滨。II期和III期研究报道卡培他滨、长春瑞滨在蒽环类紫杉类化疗耐药患者中的有效率为25%?29%。吉西他滨单药的大型报道较少,II期临床试验的有效率报道14%?42%。

  伊沙匹隆通过与紫杉烷类不同的方式与微管蛋白相互作用从而稳定微管,是临床上首个可用的埃博霉素类药物。伊沙匹隆对于一般耐药机制的易感性较低,对紫杉烷耐药的细胞系仍具有活性。单药伊沙匹隆的临床疗效在一系列的II期临床试验中被证实;伊沙匹隆40mg/m2每三周一次在患者中可达到11.5%的客观缓解率,50%的疾病稳定(n=126)。基于该试验的基础,在既往经蒽环类,紫杉烷类和卡培他滨治疗乳腺癌中,单药伊沙匹隆治疗获得了FDA批准。

  艾日布林是一种微管抑制剂,其作用机制不同于紫杉烷类、埃博霉素和长春花生物碱。艾日布林在经多线治疗MBC患者中可分别达到11.5%和9.3%的客观缓解率。后续一项I期临床试验中(EMBRACE研究),在既往至少接受包括蒽环类和紫杉烷的两线方案治疗后的MBC患者中,与研究者的治疗选择(TPC,tophysicianchoice)对比(主要是单药长春瑞滨,吉西他滨或卡培他滨),艾日布林单药1、8天1.4mg/m2的三周方案可显著改善总生存(13.1vs.10.7个月,P=0.04),并有更长的无进展生存趋势(3.7vs.2.2个月,P=0.09)。客观缓解率也更倾向于艾日布林组(12%vs.5%,p=0.005)。另一项III期临床试验,在既往接受过蒽环类和紫杉烷治疗的MBC患者中比较艾日布林与卡培他滨疗效的研究仍在进行中。

  一线化疗后出现疾病进展,就要进行后线的解救治疗。然而,当患者不能从三种序贯的治疗方案中获得缓解,或PS评分为3或更高(范围:0?5),就应改为单纯的支持治疗。

  2、联合治疗

  2013年版的NCCN指南上对于转移性乳腺癌联合化疗的推荐方案有9项。前4个方案都是蒽环类为基础的方案(FAC、FEC、AC、EC),先前版本中的蒽环联合紫杉的方案(AT方案)由于毒性大被去除,第5个方案是老牌的CMF方案。在初始诊断时即为IV期乳腺癌的患者或根治性手术前后未接受过蒽环类化疗的人群中可以首选这些方案作为一线治疗。

  而在辅助/新辅助治疗中已经应用过蒽环类药物的患者中,考虑到蒽环类累积剂量心脏毒性的影响,可以首选紫杉类药物的方案,如NCCN指南推荐的第6、7个方案(多西他赛联合卡培他滨和吉西他滨联合紫杉醇)的治疗。这两个方案已经在临床上广泛应用,注册临床试验分别在2002年和2008年的JCO杂志上发表,两药联合方案都较对照组单药紫杉类方案提高了有效率、至疾病进展时间和总生存,是为数不多的提高总生存的联合化疗方案。

  在紫杉类为基础的联合方案耐药后,另外一些药物联合方案也有研究报道。下列几项III期随机对照试验在这部分人群中对比了化疗两药联合和单药疗效,验证了联合化疗较单药提高有效率和至疾病进展时间、但缺乏生存优势的观点。因此,并未登上NCCN指南推荐的联合治疗方案的榜单。

  发表于Lancet杂志的一项III期临床试验,既往经蒽环类和紫杉烷治疗的转移性乳腺癌患者被随机分为吉西他滨联合长春瑞滨联合治疗组和单药长春瑞滨组。结果显示联合治疗可显著延长患者中位无进展生存期(6个月vs.4个月,P=0.003)。客观缓解率在联合治疗组有更髙的趋势(36%vs.26%,P=0.09),但总生存无显著差异(15.9vs.16.4个月,P=0.8)。3级或4级非血液学毒性两组相似,但在联合治疗组中性粒细胞减少更为常见。

  伊沙匹隆联合卡培他滨对比卡培他滨单药可显著延长无进展生存期,这在两个HI期临床试验中获得验证。第一项研究入组了经蒽环类药物治疗或耐药且紫杉类耐药的患者,联合组对比卡培他滨单药的中位无进展生存期为5.8个月vs.4.2个月(P=0.0003)。联合组的客观缓解率显著更高(35%vS.14%,P<0.001)。总生存数据也倾向于联合组,但无统计学差异(12.9个月vs.11.1个月,P=0.19)。第二项试验入组了既往经蒽环类或紫杉烷类治疗的转移性乳腺癌患者,但耐药与否并不作为入组标准。同样的,伊沙匹隆联合卡培他滨对比单药卡培他滨显著改善无进展生存期(6.2个月vs.4.2个月,P<0.001)、客观缓解率(43%vs.29%,P<0.001),但总生存无统计学差异(16.4个月vs.15.6个月,P=0.12)。

  (二)三阴性乳腺癌的治疗

  三阴性乳腺癌是指临床上免疫组化检测ER、PR及HER-2均为阴性的乳腺癌。与其他亚型相比,三阴性乳腺癌具侵袭性强且预后差的特点。它与基底细胞样肿瘤和携带BRGA1或BRCA2基因突变的肿瘤相重叠或类似,与DNA修复缺陷有关,可能对DNA损伤细胞毒药物敏感。基于这个理论基础,铂类药物在该领域进行了一系列的研究。回顾性分析显示,钻类联合吉西他滨的两药方案在转移性乳腺癌中具有活性,这一联合方案可能对三阴性乳腺癌更有效。这些研究结果表明,铂类为基础的方案可能是治疗转移性三阴性乳腺癌的合理选择。

  复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科乳腺癌治疗组开展了一项全国多中心的III期临床试验(CBCSG006),转移性三阴性乳腺癌的一线化疗采用顺铂联合吉西他滨的方案,对比紫杉醇联合吉西他滨的标准治疗方案,目前研究正在收尾和总结中,该项试验的结果有助于验证铂类在三阴性乳腺癌治疗中的一线地位。

  PARP-1(聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1)是在单链DNA断裂时碱基切除修复途径中的关键酶,当双链断裂、同源重组有缺陷时它会起到修复的关键作用。在那些BRCA1基因突变的患者或三阴性乳腺癌的患者可能也有这一作用。Iniparib,原本被认为是PARP-1抑制剂,在II期研究中与化疗联合治疗三阴性乳腺癌,结果令人振奋。然而,随后进行的III期试验,在吉西他滨和卡铂联合方案(GC方案)基础上加或不加Iniparib治疗三阴性乳腺癌,并未观察到统计学差异。后有研究显示iniparib的主要作用机制可能不是PARP-1的抑制作用。虽然该试验未证实PARP抑制剂的有效性,但是该大样本的研究,使得吉西他滨联合卡铂(GC方案)被写入了NCCN转移性乳腺癌的推荐联合方案。另外,PARP抑制剂olaparib和veliparib目前处于临床试验阶段。

  贝伐珠单抗最初被美国食品和药物管理局(FDA)快速通道批准一线治疗转移性乳腺癌的适应证。EC0G2100试验显示,贝伐珠单抗联合每周紫杉醇对比单药周紫杉醇方案能显著延长无进展生存期(11.8个月vs.5.9个月,危险比=0.6,P<0.001)。后续与其他药物联合的研究未重复出ECOG21OO研究如此显著的PFS差异。荟萃分析表明,与单纯化疗相比,贝伐单抗联合化疗显著改善无进展生存期,但总生存无差异。多项大型研究和荟萃分析进行了三阴性乳腺癌亚组分析,显示了三阴性乳腺癌的PFS获益与整体人群一致,可应用于三阴性乳腺癌。但是,由于缺乏生存获益,并且有潜在的严重不良事件导致了FDA重新评估了该药物后撤销了贝伐单抗的乳腺癌适应证。然而,贝伐单抗联合每周紫杉醇的方案仍然保留在NCCN指南推荐的联合方案中,适用于一些常规化疗疗效不佳的患者。

  抗表皮生长因子受体的单克隆抗体西妥昔单抗可能是治疗三阴性乳腺癌的一个靶点,30%~60%的患者肿瘤中过表达表皮生长因子受体。西妥昔单抗单药在转移性三阴性乳腺癌中活性有限,联合治疗可以提高疗效。2013年发表于JCO的一项II期临床试验,173例转移性三阴性乳腺癌患者以2:1随机分为顺铂联合西妥昔单抗和顺铂单药组。主要研究终点是有效率(ORR),联合治疗组与单药组分别为20%和10%,P值没有统计学差异。次要研究终点PFS显示了统计学差异,OS无统计学差异。另一项JCO发表II期临床试验尝试联合卡铂的方案,疗效小于20%,作者提出三阴性患者可能存在旁路激活。

  (三)维持治疗

  经过一线治疗获得疾病缓解或稳定的患者何时可以停止治疗,一直是困扰国内外乳腺癌专家的一个难题。临床工作上已经逐渐提出并接受将乳腺癌作为“慢性病”管理的理念,并且提出了与“慢性病”治疗目标更为一致的“晚期乳腺癌全程管理治疗模式”。在晚期乳腺癌的全程管理治疗模式中,维持治疗占重要地位。

  合理的维持治疗包括了对激素敏感性且未内分泌耐药患者的内分泌治疗,对HER-2阳性患者停细胞毒药物仅赫赛汀靶向单药维持,及不适用内分泌和靶向药物患者的化疗维持治疗。化疗药物维持治疗应根据先前的用药进行选择:一线治疗选用单药的,可以继续该药治疗至疾病进展;一线治疗选用联合化疗的,如果因为不良反应不能继续联合化疗,可以考虑原联合方案中其中一种单药进行维持治疗,以尽量延长疾病控制时间;广义的维持治疗也可以换用另外一个药物进行维持或原有效方案尽可能长的应用。

  MANTA1研究评估了紫杉醇用于维持治疗的疗效。该研究将459例多柔比星或表柔比星联合紫杉醇(AT/ET方案)6-8疗程后未发生疾病进展的215例患者随机分为紫杉醇175mg/m2每3周用药,对照组为停药观察组,结果为阴性,未能证实该药维持治疗带来PFS和OS的生存获益。

  GEICAM2001-01研究在288例转移性乳腺癌接受蒽环类序贯紫杉类方案一线化疗6疗程后,未发生疾病进展的155例患者随机分为脂质体多柔比星(PLD)40mg/m2每4周用药,共6周期的维持治疗,对照组为停药观察组,结果显示试验组较对照组的至疾病进展时间(TTP)延长了(8.4个月vs.5.1个月),但考虑到PLD的不良反应、使用难易和价格等因素,很难在临床上推广。

  2011年的一项荟萃分析分析了11项研究,结果显示转移性乳腺癌一线化疗时间延长,PFS和OS也得到延长。但是,各个研究的一线化疗治疗周期数不一致,并且对于延长化疗可能增加毒性没有很好的评估,各项试验对生活质量的评价及影响也不一致,结果存在争议。仍然无法回答一线化疗用多久、维持治疗是否有意义、哪些患者需要维持治疗等问题。

  2013年发表于JCO杂志的韩国的多中心、III期临床试验KCSG-BR0702给出了维持治疗的循证医学强有力的证据。该研究将324例转移性乳腺癌一线化疗吉西他滨联合紫杉醇(GT方案)6个疗程后未发生疾病进展的231例患者随机分为维持GT治疗至疾病进展组和停药观察组。结果显示,维持治疗组可显著提高PFS和OS,P值均具有统计学差异。亚组分析显示,维持化疗组的PFS获益的人群主要是年轻、绝经前、内脏转移、激素受体阴性、转移数目多的患者。维持治疗组毒性虽然较观察组大,但并未影响到患者的生存质量。

  在化疗维持治疗的研究领域,我国学者做了大量工作。提出了维持治疗理想药物的标准:单药有效、相对低毒,并且便于长期使用。卡培他滨是晚期乳腺癌患者维持治疗的优选药物。我国开展的一系列研究结果显示,在XT或XN方案治疗有效后,用卡培他滨单药维持治疗可使大多数患者维持先前联合化疗的疗效且安全性良好。以卡培他滨为基础的联合化疗继以卡培他滨单药维持治疗(“XBasedX”)成为晚期乳腺癌全程管理模式下的合理选择。

  我国军事医学科学院附属医院一项II期临床试验入组了64例转移性乳腺癌患者,在XT/XN方案一线或二线治疗获得缓解或疾病稳定后以卡培他滨单药维持治疗。结果显示,中位TTP为4.4个月,客观缓解率为5.1%,血液学毒性事件较之前的联合治疗明显减少,证实卡培他滨是维持治疗的一个低毒有效的选择。

  中国医学科学院肿瘤医院一项研究比较了XTvsXN一线化疗,继以卡培他滨单药维持治疗的疗效,发现XT-X相较XN-X方案明显延长PFS,XT神经毒性及手足综合征较XN常见,但总体耐受性好,提示XT-X方案更适于转移性乳腺癌的一线治疗,而XN-X方案适合紫杉类治疗失败或不耐受的晚期患者。

  中国抗癌协会临床肿瘤学会(CSCO)发起一项大型前瞻性多中心临床研究,评估“XBasedX”方案的疗效和安全性,研究预计于2015年12月结束。目前公布的数据显示,90.6%的患者经“XBased"治疗后有临床获益,约83.9%患者进入卡培他滨维持治疗。与未接受卡培他滨维持治疗的患者相比,接受卡培他滨维持治疗的患者PFS明显延长(14.1个月vs.11.4个月,P=0.0004)。

  结论

  转移性乳腺癌的治疗方案受到各种因素的影响,主要包括生物标志物的状态和患者先前治疗史。近年来靶向治疗迅猛发展,化疗方面的进展相对较少。然而,化疗在转移性乳腺癌的治疗中仍有举足轻重的地位。

  蒽环类和紫杉烧类是在乳腺癌之中应用最广泛的细胞毒药物,但他们在疾病早期阶段的使用可能会影响其在后续病程中的继续使用,毒性问题或耐药的产生都使人不得不寻求更多的药物和方案。卡培他滨、长春瑞滨和吉西他滨已经广泛应用于临床,艾日布林和伊沙匹隆也是有效的单药。有效药物的联合方案可进一步提高疗效。铂类药物在三阴性乳腺癌中的地位初步确立。维持治疗在临床上广泛推广,韩国和我国的学者在该领域做了许多的贡献。

  虽然转移性乳腺癌仍无法治愈,基于肿瘤分子特征为基础的药物个体化应用,合理安排各种治疗策略可能让转移性乳腺癌成为一种慢性疾病。

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