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HER2阳性乳腺癌治疗新趋势

来源:互联网  时间:2018-04-12
摘要:摘要:为了优化这些药物的应用和明确它们在治疗方案中的位置,迫切需要更进一步的巧妙的临床试验设计,识别有预测作用的生物标志物,从而踏入HER2阳性乳腺癌真正的个性化治疗的时代。HER2靶点的发现1987
摘要:为了优化这些药物的应用和明确它们在治疗方案中的位置,迫切需要更进一步的巧妙的临床试验设计,识别有预测作用的生物标志物,从而踏入HER2阳性乳腺癌真正的个性化治疗的时代。

  HER2靶点的发现

  1987年,生长因子受体HER2的过度表达被认为是乳腺癌患者预后差的预测因子。该蛋白后来证明是一种药物的作用靶点。一种可以靶向作用于胞外区HER2的人源化单克隆抗体——曲妥单抗的出现不仅彻底改变了该病的治疗,也标志着乳腺癌靶向治疗的出现。与化疗联合使用时,曲妥单抗可以明显延长无进展生存期和总生存期。尽管这一进展是一个大的跃进,18个月内疾病进展的可能性仍非常大,即使是对于最初曲妥单抗治疗敏感的患者也是这样。因此,应用曲妥单抗治疗后疾病进展的患者仍需要新的治疗方案;已经确定有效的方法包括应用曲妥单抗直到疾病进展、改用拉帕替尼+卡培他滨或者应用两种HER2抑制剂——曲妥单抗+拉帕替尼联合治疗。阅读文献原文:LancetOncol2014Jun;15(7):668-9.

  曲妥单抗-emtansine

  曲妥单抗-emtansine是曲妥单抗和细胞毒性药物emtansine通过巯基共价结合到抗体上的一种抗体-药物缀合物。这种首创的药物试图克服对曲妥单抗的抵抗。曲妥单抗-emtansine与HER2结合形成抗原-抗体复合体,导致曲妥单抗的降解,从而在细胞内释放emtansine。曲妥单抗-emtansine已经通过审批用于以前应用过紫杉烷+曲妥单抗治疗的患者,因为在3期EMILIA试验中,与拉帕替尼+卡培他滨相比,该药能够提高患者的无进展生存期和总生存期。然而,没有进行进展后曲妥单抗-emtansine与曲妥单抗的直接比较。

  TH3RESA试验

  IanEKrop和他的同事们在柳叶刀杂志中报道了TH3RESA试验的结果,该3期随机试验比较了以前应用过二线或二线以上治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者应用曲妥单抗-emtansine与医生选择的治疗方法的疗效。曲妥单抗-emtansine组患者无进展生存期的中位数几乎是对照组的2倍(6.2个月vs3.3个月;HR0.53[95%CI0.42–0.66];p<0.0001),但毒性作用更大。暂时看来,曲妥单抗-emtansine组患者的总生存期的中位数也有超过对照组的趋势(曲妥单抗-emtansine组患者的总生存期的中位数尚未确定,而对照组为14.9个月;HR0.55[95%CI0.37–0.83])。医生选择的治疗方案组80%的患者应用了曲妥单抗方案治疗,提示在疾病进展后,曲妥单抗-emtansine优于曲妥单抗。

  研究详情:[ESMO2013]历经大量治疗的乳腺癌患者,T-DM1依然有效

  为一个相关的科学问题提供一个明确的答案(和3期随机试验的设计)应该被看做是该试验的强度。然而,我们更需要一个明确的、以证据为基础的同质对照方案(例如卡培他滨+曲妥单抗)来更好的评估曲妥单抗-emtansine的活性。森林图提示曲妥单抗-emtansine对于美国患者的疗效不如世界其他地区显著。很可能是因为医生选择的方案组的美国患者更可能应用包含曲妥单抗的方案,从而降低了曲妥单抗-emtansine的相对疗效。然而,并未给出关于美国和世界其他地区对照组患者治疗方案的详细数据。特别是,医生选择的方案组中17%的患者未接受进一步的HER2靶向治疗。该研究的其他限制包括未进行中心放射影像学回顾,药物制造商设计了试验甚至控制了数据处理,我们相信这一点在未来的研究中应该避免。

  尽管如此,TH3RESA试验的结果进一步明确了以前治疗过的HER2阳性转移性乳腺癌患者的最合理的治疗方案。一线治疗后一旦进展,改用曲妥单抗-emtansine是一个明智的治疗选择,应该远胜过应用曲妥单抗直到疾病进展或改用拉帕替尼+卡培他滨方案。当然,还有几个问题未解决:EMILIA和TH3RESA试验都未提供任何曲妥单抗-emtansine对于以前应用曲妥单抗+帕妥珠单抗进行一线治疗(基于CLEOPATRA试验的结果,目前的标准治疗)的患者的疗效的相关信息。此外,现在还不知道应用曲妥单抗-emtansine治疗后疾病进展的患者的最适治疗方案。此外,该治疗方案可能只是暂时的,MARIANNE试验的结果有望在今年晚些时候公布,很可能会确定曲妥单抗-emtansine或曲妥单抗-emtansine联合帕妥珠单抗作为新的标准治疗方案。到那时候,以前治疗过的患者的治疗推荐可能需要改写。

  小结

  总之,TH3RESA试验为优化治疗决策提供了重要的信息。尽管如此,现在的治疗标准可能在不久的将来就会被淘汰。这一发现提示该演变还未被写入乳腺癌的治疗史,这对患者来说是一个非常好的消息:事实上同时出现的几种有一定活性的新药的进展大幅度提高了患者的预后结果。为了优化这些药物的应用和明确它们在治疗方案中的位置,迫切需要更进一步的巧妙的临床试验设计,识别有预测作用的生物标志物,从而踏入HER2阳性乳腺癌真正的个性化治疗的时代。

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