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乳腺癌新辅助化疗的新策略

来源:互联网  时间:2018-04-13
摘要:摘要:新辅助化疗的另一项优势能检测新药物在体内的敏感性,推动新药物的开发研究和临床试验的开展。随着新的临床试验的开展,解决了部分问题,但同时也带来新的问题,以下我们将逐一展开。新辅助化疗作为乳腺癌综合
摘要:新辅助化疗的另一项优势能检测新药物在体内的敏感性,推动新药物的开发研究和临床试验的开展。随着新的临床试验的开展,解决了部分问题,但同时也带来新的问题,以下我们将逐一展开。

  新辅助化疗作为乳腺癌综合治疗常用的手段之一,其应用越来越广泛,特别对于局部晚期乳腺癌患者。目前比较一致的观点认为,新辅助化疗能使肿瘤的分期降低,使保乳的机会增加,虽然新辅助化疗和术后辅助化疗的无病生存期和总生存期并无明显差异,但是新辅助化疗中达到pCR患者的DFS和OS明显延长。新辅助化疗的另一项优势能检测新药物在体内的敏感性,推动新药物的开发研究和临床试验的开展。随着新的临床试验的开展,解决了部分问题,但同时也带来新的问题,以下我们将逐一展开。

  一、新辅助化疗的方案和疗程

  新辅助化疗的方案和疗程数并没有严格定义,一般目前用于辅助化疗的方案均可作为新辅助化疗方案,在手术前给予,而不同的方案选择,其疗程数和时间也不尽相同。是否应用更多的药物或者延长疗程数就一定能达到更好的疗效呢。Neo-tAnGo研究评估了在紫杉醇、表柔比星和环磷酰胺治疗的基础上加用吉西他滨的有效性和安全性,其结果显示增加吉西他滨治疗并不能增加pCR(两组pCR率均为17%)。GeparTrio研究纳入1390例患者,在接受2个疗程TAC方案新辅助化疗后,根据疗效采取不同的策略。如果患者获得CR/PR(有效者),随机分组再行4个疗程或6个疗程的TAC方案治疗。如果疗效为SD(无效者),则随机分组给予4个疗程TAC方案或4个疗程NX(长春瑞滨+卡培他滨)。

  结果显示,TAC方案6个疗程和8个疗程的pCR没有差异,但是TACx8方案的患者DFS显著延长有获益趋势(HR=0.76,P=0.061)。同样,对于无效的患者,无论继续TAC还是换成NX,pCR均没有差异,但TACx2-NXx4与TACx6相比,患者DFS也显著延长(HR=0.6,p=0.001),OS差异无显著性。与接受TACx6的患者相比,采用疗效引导治疗策略的患者(TACx8或TACx2-NXx4),DFS(HR=0.71,P<0.001)和OS(HR=0.79,P=0.048)均较长。

  因此,这个临床试验给我们的提示是根据新辅助化疗的反应进行化疗方案的调整,有助于改善患者的DFS和OS,真正发挥新辅助化疗在“体内药物测试”方面的优势。同样,这一研究中还根据乳腺癌表型对疗效进一步深入分析,DFS的获益主要集中在LuminalA(P=0.003)、LuminalB(HER2阴性,P=0.006;HER2阳性,p=0.04)亚型。而对于HER2阳性p=1.0)和三阴性(p=0.5)两个亚型患者,根据疗效调整方案并没有看到DFS的额外获益。而对于这两个亚型,以及LuminalB(HER2阴性)型,获得pCR的患者DFS延长。因此,这也给我们带来更多思考,PCR的意义可能在不同的亚型中预测方案的敏感性和是否改善生存的意义不同,不能一概而论。

  二、三阴性乳腺癌

  我们将免疫组化检测ER、PR、HER2均阴性的患者称之为三阴性乳腺癌,其与基底细胞样乳腺癌具有很大的重叠,目前的临床数据显示三阴性乳腺癌具有较强的侵袭性,年轻患者多见,预后较差,同时更多发生BRCA1基因的突变。目前因为缺乏治疗的靶点,化疗和手术治疗是主要的治疗主要手段。在新辅助化疗中,Liedtke等研究发现三阴性患者比非三阴性患者pCR率高,而且在PCR的患者中总生存也得到了明显提高。

  因此,三阴性乳腺癌的新辅助化疗研究中,pCR成为了追求的目标。三阴性乳腺癌往往具有较髙的BRCA1基因的突变,DNA修复途径可能存在缺陷,因此对于干扰双链联接的药物可能具有较髙的敏感性,比如铂类,PRPA抑制剂等。Silver等针对28例II?III期的TNBC研究中,采用四个疗程的单药顺铂作为新辅助化疗方案,发现有超过20%的患者达到pCR,而且50%患者有疗效反应。此外,德国的乳腺研究组最近也报道了一项II期新辅助研究(GeparSxito试验),其结果显示在新辅助化疗中加入卡铂与不加相比,pCR率明显提高(58.7%比37.9%,P<0.05)。而在2013年SABCS另外两项研究CALGB40603和I-SPY试验也均显示了新辅助化疗方案中增加卡铂可以改善患者的pCR。这些证据给我们提出了新的问题,是否在TNBC患者的治疗中,含有铂类的化疗方案可能成为标准治疗方案。

  对于抗血管生成的靶向治疗在晚期乳腺癌中显示对TNBC具有较高的缓解率,因此在新辅助试验中也进行了相应的探索,GeparQuito试验中比较了在EC-T的化疗中加入贝伐单抗,pCR率从27.9%提高到39.3%,具有显著性差异。同样在CALGC40603试验中,也观察到TNBC中加入贝伐单抗,乳腺病灶的pCR率也得到了提高。但最终PCR的提高能否转化成生存的改善,还有待辅助临床试验进一步的验证。

  三、HER2阳性乳腺癌

  有多个随机试验(II和III期)探索了在HER2阳性乳腺癌的新辅助化疗中加入曲妥珠单抗的疗效,其一致的结论是与未加入曲妥珠单抗(19%~27%)相比,新辅助化疗中加入曲妥珠单抗后pCR得到了明显提高(26%~65%)。但是尽管pCR得到了提高,仍有相当一部分患者未达到PCR,而在pCR的患者中,仍有一定的复发或转移的风险。因此,在HER2过表达的乳腺癌患者中,曲妥珠单抗耐药是主要的问题,而双通路阻断可能是克服耐药的策略之一。

  新近五项随机临床试验比较了抗HER2药物的联合应用,其中在NeoALLTO试验中,结果显示联合使用紫杉醇和双靶向抑制组(46.8%,曲妥珠单抗,拉帕替尼)乳腺和腋窝的pCR率在高于紫杉醇联合曲妥珠单抗组(27.6%,P=0.0007)。另外两个较小样本的研究同样报道了双靶向抑制(曲妥珠单抗联合拉帕替尼比单用曲妥珠单抗,74%vs.47%)具有更高的pCR率。另一项研究——NSABPB41试验,AC-P联合曲妥珠单抗(pCR为52.5%)或者拉帕替尼(PCR为53.2%),曲妥珠单抗+拉帕替尼组((PCR为62.0%),PCR也同样有提高的趋势(P=0.095)。

  新的靶向药物——帕妥珠单抗也在新辅助化疗中小试牛刀,Neosphere(—项随机II期临床试验)比较了化疗联合双靶向抑制(曲妥珠单抗和帕妥珠单抗)与化疗联合曲妥珠单抗的疗效,结果显示化疗联合双靶向抑制比化疗联合单靶向曲妥珠单抗,pCR率得到了显著提高(39.3%vs.21.5%,P=0.0063)。而这一试验另一发现是仅用双HER2靶向治疗的患者pCR率仅有11.2%。基于这些临床试验,在新辅助研究中化疗联合双靶向治疗疗效是切实的,方案是可行的。

  四、pCR提髙能否最终转化为生存的提髙

  在新辅助化疗中,我们习惯将pCR作为追求目标,那么是否PCR的提高最终能转化为疾病生存的提高呢。回顾这些临床试验,可以发现一个问题就是pCR的定义不尽相同。VonMinckwitz总结了一项6300例患者接受含有蒽环类和紫杉类的新辅助化疗的不同pCR与疗效分析。其结果显示PCR定义为在乳腺和腋窝均未找到浸润和导管内癌残留是比较合适的定义,能较好地区分预后的好坏。同时,这一研究显示,在luminalA型(ER/PR阳性和HER2阴性)是最少达到PCR的人群,在这一亚组中,PCR与预后并不具有相关性。pCR在luminalB/HER2-阳性和luminalA型患者中,并不能作为生存的替代指标。

  在2014年ASCO大会上报道了ALLTO临床试验的结果,显示了在辅助治疗中,联合应用曲妥珠单抗和拉帕替尼并不优于单用曲妥珠单抗(4年DFS分别为88%和86%,P=0.048),而我们在NeoALLTO试验中观察到联合应用pCR率的提高,最终并未能显示是更优化辅助治疗方案,这可能需要更长的随访进一步观察。同样地,在晚期及新辅助化疗中,加人贝伐单抗疗效提高,而在辅助治疗中却未显示带来生存获益。理论上新辅助化疗或者晚期解救治疗针对宏病灶,而辅助化疗中针对微转移灶的治疗,其药物发挥的机制,微环境和机体的免疫状态可能并不完全一样。

  因此,在纷繁复杂的肿瘤治疗过程中,了解肿瘤生物学行为可能是更值得我们探索的方向。而在不同的治疗模式下、不同时间段,甚至不同的部位,肿瘤的微环境及其导致的生物学行为也可能不尽相同,这就需要我们进一步针对性分析研究,找出其内在规律和各自不同的敏感性生物学标志,最终为真正意义上的个体化新辅助治疗提供思路。

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