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乳腺癌药物预防的现状与未来(上):SERMs

来源:互联网  时间:2018-05-16
摘要:摘要:乳腺癌是一种异质性疾病,根据特定分子标志物的特征分为多个亚型:雌激素受体(ER)阳性乳腺癌、人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌(TNBC),即ER阴性、孕酮受体(PR)阴性
摘要:乳腺癌是一种异质性疾病,根据特定分子标志物的特征分为多个亚型:雌激素受体(ER)阳性乳腺癌、人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌(TNBC),即ER阴性、孕酮受体(PR)阴性和HER2阴性。

  近期,CA:ACancerJournalforClinicians杂志发表了一篇关于分子基础上癌症预防的现状与展望的综述。综述回顾了各癌种分子预防的现状,并对未来进行了展望。医脉通编译了其中关于药物治疗乳腺癌癌前病变及降低癌症风险的部分。本篇为上半部分——SERMs部分。

  乳腺癌是一种异质性疾病,根据特定分子标志物的特征分为多个亚型:雌激素受体(ER)阳性乳腺癌、人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌(TNBC),即ER阴性、孕酮受体(PR)阴性和HER2阴性。因为每种不同乳腺癌亚型间预防药物的疗效有所差异,下面我们讨论的是各亚型目前临床上主要使用的,以及在不久的将来有较大实现可能的药物预防方法。相关Ⅲ期临床试验见表。

  ER阳性乳腺癌:选择性ER受体调节剂

  选择性ER受体调节剂(SERMs)是第一种成功用于乳腺癌预防的药物。顾名思义,SERMs作为ER调节剂,对预防ER阳性的乳腺癌高风险患者最为有效。自他莫昔芬在女性早期乳腺癌临床治疗试验中取得阳性结果以来,已开展了几项针对他莫昔芬在高危乳腺癌女性中的预防疗效的Ⅲ期临床研究。这些研究的结果表明,他莫昔芬减少了30%-60%的浸润性ER阳性乳腺癌[1-4],因此FDA批准了他莫昔芬预防性用于乳腺癌高风险女性。尽管他莫昔芬能够预防大部分ER阳性乳腺癌的进展,但是许多患者因顾虑其副作用而拒绝使用他莫昔芬。他莫昔芬的副作用包括潮热、阴道干燥和排液、白内障风险增加、某些罕见的副反应,例如血栓风险增加(深静脉血栓的形成、肺栓塞、短暂性脑缺血的发作或中风)以及子宫癌发病风险增高。辅助治疗临床试验的数据表明,他莫昔芬的副作用具有剂量依赖性和持续时间依赖性。因此,现有工作正从减少剂量、添加其它药物做成复方制剂、间歇给药和/或局部应用等方面开展,以优化他莫昔芬的治疗方案。[5]

  据报道第二代SERM类药物雷洛昔芬具有与他莫昔芬相似的预防作用(可减少45%-90%浸润性ER阳性肿瘤)且副作用小,不会增加子宫癌的发病风险。[6-8]基于这些研究结果,FDA批准了雷洛昔芬替代他莫昔芬用于高风险乳腺癌的预防(表1)。但是,雷洛昔芬治疗仍有潮热和增加相关血栓栓塞/心血管事件风险的副作用。此外,雷洛昔芬3年后的预防作用弱于他莫昔芬,在总体乳腺癌的预防疗效上仅为他莫昔芬的76%,在非浸润乳腺癌(导管原位癌[DCIS])的预防疗效上是他莫昔芬的78%。[9,10]鉴于雷诺昔芬与他莫昔芬在副作用与长期疗效方面各有优势,选择他莫昔芬还是雷洛昔芬作为预防性疗法最终应取决于患者的权衡。因雷洛昔芬与他莫昔芬相比不增加子宫癌的风险,故对于绝经后子宫完整的高危乳腺癌患者,推荐使用雷洛昔芬。然而,对于绝经后子宫切除的女性,因他莫昔芬具有较强长期疗效而成为首选药物。

  继这些里程碑式的临床试验之后,第三代SERM类药物正在进行癌症预防疗效测试。拉索昔芬是从骨质疏松症的治疗中开发出来的一种SERM药物,可用于低骨密度绝经后女性预防乳腺癌,拉索昔芬的绝经后评估和风险降低试验(PEARL)测试了拉索昔芬的疗效。[11,12]这项Ⅲ期临床预防试验的结果显示,拉索昔芬能够减少79%的浸润性乳腺癌和83%的ER阳性乳腺癌。一项类似的Ⅲ期预防试验——世代试验的结果显示,作为一种能维持骨质疏松症患者骨密度的SERM药物,阿佐昔芬应用于低骨密度的绝经后患者能够减少56%的浸润性乳腺癌。[13,14]这些试验表明,拉索昔芬和阿佐昔芬均能降低非脊椎和脊椎骨折的风险;然而,与雷洛昔芬和他莫昔芬相似,这些第三代SERM类药仍有静脉血栓栓塞事件增加的风险。[11-14]迄今为止,不管是拉索昔芬还是阿佐昔芬都尚未得到FDA的临床应用批准。

  最近,Cuzick及其同事发表了一项纳入了9项大型Ⅲ期SERM预防试验的meta分析。[15]他们的比较分析表明,SERMs药物通过降低ER阳性乳腺癌的发病率使总体乳腺癌发病率下降,同时,除雷洛昔芬以外所有的SERMs药物均能降低DCIS的发病率。Cuzick及其同事在分析了这些SERMs药物相关的不良事件后发现,SERMs能够降低椎骨骨折的发生(9项SERM试验中,494vs.798;比值比[OR],0.66;95%CI0.59-0.73),但增加了子宫内膜癌的发病率(9项SERM试验中,105vs.63;危险比(HR),1.56;95%CI1.13-2.14)和静脉血栓风险(9项SERM试验中,375vs.215;OR,1.73;95%CI1.47-2.05)。[15]将最早的国际乳腺癌干预研究(IBIS-I)试验的随访时间延长后(中位随访时间16年),未观察到任何新的延迟毒性,并发现在长期使用上经权衡利弊后,他莫昔芬表现出更大的优势。[16]遗憾的是,没有一项基于SERM的预防干预措施能够降低ER阴性乳腺癌的风险。

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